他山之石 | 淺談貝納利珠單抗的單劑量爬坡試驗

發(fā)布時間：2021-11-15 文章來源：本站瀏覽次數(shù)：19426

貝納利珠單抗（benralizumab）是一款由阿斯利康在2017年推出的IgG1κ單克隆抗體，針對12歲以上有嗜酸性粒細胞征的特應性哮喘的額外維持治療。貝納利珠單抗是抗白介素5受體（IL-5Rα）抗體，IL-5在嗜酸性粒細胞型嚴重特應性哮喘發(fā)病過程中起到了決定性作用，相比于更早上市的抗IgE奧馬珠單抗，貝納利珠單抗不需要按照血IgE濃度精確調(diào)整給藥劑量，而僅需通過對外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)的評估確定患者是否適合這兩種藥物，然后即可按照固定劑量給藥，患者可以通過自動注射器自己皮下給藥，更加方便。而相比于同樣是針對IL-5通路的美泊利單抗和瑞替珠單抗，貝納利珠單抗經(jīng)過無巖藻糖基化改造，提高了與NK細胞，中性粒細胞等細胞膜上FcγIIIRa受體結合，通過抗體依賴細胞介導細胞毒作用（ADCC）大幅提高嗜酸性粒細胞細胞凋亡率，更大幅度的降低患者嗜酸性粒細胞計數(shù)1,4。

回看貝納利珠單抗的臨床藥理學審評報告2，我們可以發(fā)現(xiàn)，研發(fā)過程中大量使用了PKPD模型，popPK模型的幫助，通過試驗支持模型，通過模型設計試驗。比如通過對popPK模型的分析，并未發(fā)現(xiàn)任何與小分子藥物相互作用（DDI）的風險，因此免去了進行獨立DDI試驗的必要性。從臨床研究總體來看，所有的臨床藥理學試驗均在患者體內(nèi)開展，因此獲得了大量的PK/PD數(shù)據(jù)，為II期和III期劑量選擇提供了重要數(shù)據(jù)支撐。今天，我們先來看看貝納利珠單抗的首秀：單劑量爬坡試驗（SAD）是如何設計的，設計的時候又有何考量，又是如何為PKPD模型提供數(shù)據(jù)的。

患者群體：輕度特應性哮喘

在首次人體試驗（FIH）中選擇患者群體作為受試者，一般來說是基于安全性和PD參數(shù)摸索的需要，盡早的建立PKPD關系有助于后期臨床試驗研究終點的設定。21世紀后，科學界對特應性哮喘發(fā)病機制已經(jīng)有較為成熟的了解，直接在患者中開展在保證安全性的前提下更符合數(shù)據(jù)收集需要。從審評報告中可以看出，貝納利珠單抗10項臨床藥理學試驗均使用患者而非健康人，可以收集大量PKPD模型所需要的數(shù)據(jù)。

試驗設計：非盲，無安慰劑對照

與很多其他的單抗設計不同，貝納利珠單抗的FIH研究并沒有設置安慰劑組。不過在此試驗之后，開展了一項雙盲安慰劑對照的安全性和耐受性試驗以確證其有效性。這種設計，可能是基于對IL-5通路在特應性哮喘的發(fā)病過程中的了解已經(jīng)比較成熟，前期動物試驗有相關支持性證據(jù)等原因的考慮。

研究終點：

主要的研究終點是研究在輕度特應性哮喘患者中劑量提升的安全性；

次要研究終點是研究貝納利珠單抗在輕度特應性哮喘患者中的藥理活性，基于對外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)，F(xiàn)eNO，以及血清嗜酸性粒細胞陽離子蛋白（ECP）的數(shù)據(jù)。同時研究貝納利珠單抗在輕度特應性哮喘患者中的PK參數(shù)。

可以看到貝納利珠單抗SAD試驗的研究終點設計很大程度上基于對特應性哮喘發(fā)病機制，以及藥物本身的作用機制。對可能的biomarker的檢測有助于篩選出對后期臨床試驗設計有效的biomarker。

劑量范圍：0.03，0.1，0.3，1.0，3.0mg/kg，隨后加入了0.003和0.0003mg/kg兩組，共設置7個隊列。

從FDA非臨床研究審評報告中可以知道，貝納利珠單抗在食蟹猴中的NOAEL為10mg/kg IV以及30mg/kg SC。基于FDA發(fā)布的《Guidance for Industry – Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers》根據(jù)人類與猴子之間基于體表面積的劑量換算關系3，10mg/kg對應3.2mg/kg人類劑量，貝納利珠單抗的最大劑量的選擇應該也是參考了這種換算方式。

0.003mg/kg隊列的設置是為了找到所謂最低有效劑量（達到50%嗜酸性粒細胞計數(shù)下降的劑量）。但本隊列1-7天并沒有達到最低有效劑量，故再次加入0.0003mg/kg組。很明顯，這是為了建立PKPD模型以及早期的量效關系而進行的隊列設計。

從圖中我們可以看到，即使到了預定起始劑量的十分之一，7日內(nèi)的嗜酸性粒細胞計數(shù)下降仍然遠大于50%，直到給藥后28天嗜酸性粒細胞計數(shù)才下降至41%。綜合考慮PD參數(shù)和PK參數(shù)，后續(xù)的研究使用了0.3和1.0mg/kg的劑量開展實驗。

額外提一下，最終貝納利珠單抗的給藥方案是30mg Q4W （前三次）+ 30mg Q8W（后續(xù)）。給藥方案的設計是基于：在popPK中發(fā)現(xiàn)貝納利珠單抗的清除率隨體重增加而增加，加上使用PKPD模型（下圖）預測最優(yōu)劑量，故30mg是合理且安全的（按70kg普通人體重計算），而Phase 3的試驗研究30mg Q4W（全程）和既定的給藥方案之間的對比，療效上并無顯著性差異，同時30mg Q8W則比既定的給藥方案穩(wěn)態(tài)血漿濃度減少了80%。可以看到模型引導的試驗方案設計在貝納利珠單抗的臨床研究過程中應用的十分廣泛。

訪視時間：原計劃為58天，后增加至84天

由于Cohort 1，也就是0.03mg/kg組的試驗表明，貝納利珠單抗對外周血嗜酸性粒細胞的抑制活性大于預期，故延長到84天。長期訪視則一直持續(xù)到受試者嗜酸性粒細胞計數(shù)達到100個/m3或者基線的70%以上水平。

總體來說，貝納利珠單抗的SAD試驗利用了適應性臨床試驗的思路，通過對各個隊列的觀察和統(tǒng)計，及時修改臨床方案，用方案去迎合已有的結論。盡早的建立PKPD關系，在保證有效PD參數(shù)的情況下減少暴露量，避免患者出現(xiàn)不必要的不良反應，同時幫助后期臨床試驗劑量的選擇。雖然中國在這方面可能起步較晚，但CDE仍及時推出了如《治療性蛋白藥物臨床藥代動力學研究技術指導原則》《群體藥代動力學研究技術指導原則》等不同的指導原則，讓大家明確PKPD模型和popPK模型在藥物前中后期的重要意義。

參考文獻：

1. Ridolo, E., Pucciarini, F., Nizi, M., Makri, E., Kihlgren, P., Panella, L. and Incorvaia, C., 2020.Mabs for treating asthma:

omalizumab, mepolizumab,reslizumab,benralizumab, dupilumab. Human Vaccines & Immunotherapeutics, 16(10), pp.2349-2356.

2. FDA Reviews for Benralizumab

3.FDA Guidance for Industry – Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers

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